2022年，凭借国际多中心、入组85%中国患者的III期临床研究KEYNOTE-394的阳性结果，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）单药用于治疗既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期原发性肝细胞癌（HCC）的适应症在国内获批。 在帕博利珠单抗获批之前，我国已有卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗凭借II期临床研究结果获批二线治疗晚期HCC。 KEYNOTE-394是首个验证PD-1单抗二线治疗晚期HCC的疗效及其为患者带来的生存获益的III期临床研究。帕博利珠单抗组的客观缓解率为12.7%（对照组1.3%），2年总生存（OS）率达到34.3%，高于安慰剂对照组的24.9%[1]。 然而，在HCC系统治疗高速发展，并推动HCC综合治疗动态演变的今天，KEYNOTE-394以及帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC适应症获批的意义往往被低估。 当前，我国已有多个PD-(L)1单抗（比如，阿替利珠单抗或信迪利单抗）联合抗血管生成类药物贝伐珠单抗凭借在III期临床研究中优于索拉非尼的表现[2-3]，获批一线治疗不可切除HCC；在真实世界的临床实践中，多靶点激酶抑制剂仑伐替尼也成为晚期HCC一线药物治疗的新选择。在此背景下，帕博利珠单抗二线治疗既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治晚期HCC适应症的意义何在？ 而KEYNOTE-394带来的思考还不仅限于此。 经肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC)、放疗等传统局部治疗手段联合PD-(L)1和/或仑伐替尼等系统药物治疗正以迅雷不及掩耳之势渗透中晚期HCC治疗的临床实践或临床研究。TACE联合仑伐替尼[4]，HAIC[5]或HAIC联合索拉非尼[6]一线治疗晚期HCC已在III期临床研究中被证明比单纯靶向药物具有更高的疗效，带来更显著的OS获益。 在此背景下，PD-1单药二线治疗对于临床实践的意义是什么？KEYNOTE-394真的仅是肝癌临床研究的又一个“锦上添花”吗？ HCC外科治疗是患者获得长生存的重要治疗手段。在我国的肝癌治疗领域，肝胆外科占据中坚和主导地位，对于推动中晚期HCC的综合治疗发挥巨大的作用。
近日，在默沙东肝癌领航者高峰论坛期间，本平台就HCC综合治疗的发展趋势以及KEYNOTE-394研究的意义采访了海军军医大学第三附属医院肝胆外科主任医师王葵教授和复旦大学附属肿瘤医院肝胆外科王鲁教授。
我国HCC综合治疗的现状
王鲁教授
目前，我国肝癌的治疗仍是以外科为主的综合性治疗模式。在以前没有有效的肝癌系统治疗药物时，临床上更依赖外科治疗手段。比如，20年前对于门脉主干癌拴的CNLC(中国肝癌分期)ⅢA期患者，我们也选择手术切除的方案，开刀取栓，临床医生常探讨如何取拴，如何联合心脏外科，手术范围往往较大，但大多数患者半年内就遭遇肿瘤复发。放眼现在，我们通常会采取不同的策略。门脉主干癌栓、下腔静脉癌拴应先做全身系统治疗，而不是选择手术。
王葵教授
以PD-(L)1和靶向药物为代表的系统治疗药物的迅猛发展推动了HCC综合治疗，这是毋庸置疑的。外科医生原来只靠一把刀，介入科医生是主要靠植入，但是现在，我们的武器多了，可以在术前、术中、术后融入系统药物治疗。但这既是机遇，也是挑战。
目前在国内外，除了帕博利珠单抗，已有五个不同的PD-（L）1获批二线或联合其它药物一线治疗不可切除HCC，有四个以仑伐替尼为代表的TKI类靶向药物获批一线或二线治疗不可切除HCC。这些系统治疗药物与经导管动脉栓塞术（TAE）、TARE还有HAIC、消融、放疗、手术切除等局部治疗手段的组合可能要多达百种以上。在这种局面下，选择最优治疗方案为临床医生带来巨大的挑战。
选择治疗方案的原则
王葵教授
OS获益是评估肿瘤治疗疗效的金标准，是在选择治疗方案时首先要考虑的因素。另外，也必须考虑药物安全性、耐受性以及可及性。
KEYNOTE-394研究结果以高级别循证医学证据证明了帕博利珠单抗二线治疗的疗效，那对于不可切除晚期HCC是否还必须首选PD-(L)1联合贝伐珠单抗（“A+T”和“达达”组合）一线治疗方案呢？如果仑伐替尼一线治疗配以帕博利珠单抗二线治疗是否可能为患者带来更长的OS获益？
在临床实践中，也不乏仑伐替尼联合PD-1这样组合方案的应用，但KEYNOTE-394研究带来的证据级别很高，为我们设计治疗方案带来了新的启发，比如针对某些患者，一线采用仑伐替尼或仑伐替尼联合TACE/HAIC局部治疗手段，配以二线帕博利珠单抗治疗可能是一种优选方案，因为可以带来更长的生存、更低的副作用和更优的耐受性。
治疗方案个性化是趋势
王鲁教授
我国肝癌患者在发现时多处于中晚期，但相比欧美国家的患者，更年轻，肝功能储备较好，因此对于这些患者，尤其是IIB和IIIA期患者，我们应该设立更积极的治疗目标，比如通过TACE或HAIC等局部治疗手段联合系统药物治疗，实现肿瘤降期转化切除，从而为他们争取更长的生存。
王葵教授
当我们手中有多种武器时，就可以针对不同人群，不同治疗目标分阶段和/或个性化设计方案。
对于早期HCC患者，治疗目标是根治，通过手术或介入等单一手段就可以达到治愈或临床治愈的目标，为患者带来长期生存。而对于CNLC IIIB期不可手术切除的患者，通过系统药物治疗，延长生存，提高生活质量是最主要的治疗目标。
而对于异质性较大的CNLC IIB和IIIA期患者就要根据患者特征，肿瘤生物学特性和发展阶段来判断治疗目标，决定治疗方案。比如，对于Up-to-Seven的中期肝癌，肿瘤负荷较小，TACE或TACE联合仑伐替尼可能就可以有效控制，甚至缩小肝癌，实现转化切除；而对于有门静脉主干癌栓的、肿瘤负荷较大的肝癌，可能选择FOLFOX-HAIC方案联合或序贯帕博利珠单抗或PD-1和仑伐替尼的组合方案可以带来更高客观缓解率和转化切除率。
虽然这些方案可能已广泛应用于当前HCC治疗的临床实践，但我们仍需具有信服力的高级别循证医学证据来验证这些治疗方案的价值，就像KEYNOTE-394一样，为PD-1二线治疗不可切除HCC的价值“盖棺定论”。
专家简介
王葵 教授
海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）
医学博士、教授、主任医师、博士生导师
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海军军医大学第三附属医院肝外二科主任
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中国抗癌协会肝癌专业委员会常委
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上海市医学会普外科专科分会委员兼秘书、肝脏外科学组组长
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CSCO放射介入专委会常委
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上海市医师协会肿瘤科医师分会委员
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上海市医师协会普外科医师分会委员
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上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗委员会委员
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国际肝胆胰协会（IHPBA）学术委员会官方委员
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国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
王鲁 教授
复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科主任
主任医师、教授、博士生导师
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上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
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中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会副主任委员
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中国医师协会结直肠癌肝转移专业委员会副主任委员
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国际肝胆胰协会中国分会肝血管瘤专业委员会副主任委员
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国际腹腔镜肝脏外科学会创始会员
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国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会常务委员
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中国腹腔镜肝切除发展推广委员会常务委员
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上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会腔镜外科学组副组长
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中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
参考文献：
[1] Qin SK et al., pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study, ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2022
[2] Ann-Lii Cheng et al., Updated efficacy and safety data from IMbrave150: atezolizumab plus Bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma, J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/ j.jhep. 2021.11.030. Epub 2021 Dec 11
[3] Ren ZG et al., Sintilimab plus a Bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study, Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00252-7. Epub 2021 Jun 15.
[4] Zhenwei Peng,Wenzhe Fan,Bowen Zhu et al.lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma:A PhaseⅢ,Randomized Clinical Trial(LAUNCH)[J]. Journal of Clinical Oncology. 2022. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.00392.
[5] Ning Lyu et al., Arterial Chemotherapy of Oxaliplatin Plus Fluorouracil Versus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Biomolecular Exploratory, Randomized, Phase III Trial (FOHAIC-1); J Clin Oncol. 2022 Feb 10;40(5):468-480. doi: 10.1200/JCO.21.01963. Epub 2021 Dec 14.
[6] He MK，Li QJ，Zou RH，et al. Sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin，fluorouracil，and leucovorin vs sorafenib alone for hepatocellular carcinoma with portal vein invasion：a randomized clinical tria [J]. JAMA Oncol， 2019，5(7)：953-960.
